در حالی که تقریباً 10000 پروتئین درگیر در بیماریهای انسانی وجود دارد، تنها 700 پروتئین در توسعه داروهای جدید در دسترس صنعت داروسازی هستند. در این زمینه استارتآپی قصد دارد دنیای دارو را با اگزوزیتها (که اخیراً به موضوعی پرطرفدار در تحقیقات زیست پزشکی بهعنوان اهداف دارویی تبدیل شدهاند) گسترش دهد. این شرکت به دنبال راه جدیدی است که مورد هدف قراردادن و برنامهریزی مجدد آنزیمها امکانپذیر میکند. در ادامه به معرفی استارتآپ Exo Therapeutics میپردازیم. با ما همراه باشید!
رویکردی جدید برای کشف مواد دارویی
Exo Therapeutics یک شرکت کشف و توسعه داروهای مولکولی کوچک است که با فناوری پیشرو برای رسیدگی به اهداف دارویی که تاکنون حل نشده، تأسیس شده است. این شرکت در سال 2020 راهاندازی شد و دفتر مرکزی آن در کمبریج، ماساچوست قرار دارد. Exo بهصورت ویژه با استفاده از فناوری مهارکننده آنزیمهای بیرونی، بر روی کشف و توسعه این مولکولهای کوچک تمرکز دارد.
تأمین مالی این شرکت 103 میلیون دلار است و سرمایهگذارانی از جمله Newpath Partners ،Nextech Invest ،BVF Partners و Novartis Venture Fund در آن سرمایهگذاری کردهاند.
داستان Exo Therapeutics
رویکرد علمی Exo بر اساس تحقیقات آزمایشگاههای Drs. David Liu و Alan Saghetelian بوده که به دنبال کشف مهارکنندههای غیرفعال سایت بودند. نتیجه تحقیقات آنها شبیه یک پازل بود. در واقع در ابتدای امر آنها به دنبال ترکیباتی بودند که آنزیم تخریبکننده انسولین (Insulin Degrading Enzyme) را مسدود کنند. بررسیهای بیشتر نشان داد بازدارنده این آنزیم دارای یک خاصیت شگفتانگیز است: این ترکیبات بازدارنده به سایت فعال IDE متصل نمیشوند!
در واقع این بازدارندهها بر روی یک اگزوزیت متصل میشوند. تیم تحقیقاتی بهسرعت متوجه پتانسیل بالای اگزوزیتها بهعنوان راهی برای کشف داروهای جدید شد و آنها را در مسیر راهاندازی Exo Therapeutics قرار داد.
قابل ذکر است که در تحقیقات بیشتر این تیم مشخص شد که IDE چیزی بیش از انسولین را کاهش میدهد. همچنین گلوکاگون را تجزیه میکند که اثر معکوس انسولین بر قند خون دارد و باعث افزایش آن به جای کاهش میشود.
همچنین بخوانید: کنترل دیابت نوع 2 با داروی جدید Brenzavvy
اگزوزیت (exosite) چیست؟
هدف قراردادن اگزوزیتها نشاندهنده یک رویکرد موفقیتآمیز برای بازکردن قفل اهداف غیرقابل حل به روش سنتی است. اگزوزیتها از طریق داروهای بسیار انتخابی پروتئینهای هدف را دوباره برنامهریزی میکنند. برای درک مزایای قابل توجه هدفگذاری اگزوزیت، ابتدا به درک چگونگی اثر متقابل آنزیم – دارو بپردازیم.
آنزیمها پروتئینهایی هستند که بهعنوان مولکولهای کاتالیزور بیولوژیکی برای تسریع واکنشهای شیمیایی خاص در بدن عمل میکنند. آنها این انرژی کاتالیزوری را با اتصال به بسترهای مختلف با توجه به واکنش مورد نظر به دست میآورند. آنزیمها پروتئینهایی هستند که واکنشها را با سوبسترا کاتالیز میکنند و در تمام فرایندهای متابولیک، مانند از بینبردن سموم و کمک به هضم، نقش کلیدی دارند. این نقش مهم متابولیک همچنین میتواند آنزیمها را به عامل اصلی در ایجاد بیماریهایی مانند سرطان یا التهاب تبدیل کند. یکی از راههای درمان این بیماریها مسدود کردن یا اصلاح فعالیت آنزیمها است. با این حال روشهای سنتی در مورد آنزیمهای دارویی در بسیاری از موارد کارکردی ندارند. راهحل Exo هدف قرار دادن اگزوزیتها (یعنی محلهای اتصال ثانویه و منحصربهفرد) است که فعالیت آنزیم را برای اثر درمانی دقیق و قوی تعدیل میکند.
پلتفرم ExoSight
پلتفرم ExoSight از ترکیبی از فناوریهای جدید استفاده میکند. ما را قادر میسازد تا داروهای مولکول کوچک هدفگذاریشده در اگزوزیت را ببینیم، مدلسازی کنیم، بسازیم، طراحی و در نهایت کشف کنیم. در حالی که برخی از این ابزارها ممکن است قبلاً برای توسعهدهندگان دارو در دسترس بوده باشند، Exo قابلیتهای اختصاصی برای کاربرد آنها در شناسایی اگزوزیت و کشف لیگاند سیستماتیک ایجاد کرده است.
با استفاده از پلتفرم ExoSight این شرکت در حال توسعه خطی از داروهای قوی است که به اگزوزیتها متصل میشود. به بیان ساده میتوان گفت اگزوزیت محل اتصال ثانویه و منحصربهفردی است که امکان پتانسیل برنامهریزی مجدد فعالیت آنزیم برای اثر درمانی دقیق و قوی دارد. از طریق این رویکرد خاص و انتخابی برای اهداف چالشبرانگیز، تیم محققان این شرکت در حال کشف درمانهای پیشرفته در سرطان، التهاب و طیف گستردهای از بیماریها در سطح جهانی هستند.
نحوه فعالیت پلتفرم Exo
پلتفرم ExoSight™ را میتوان در کلاسهای آنزیمی برای کشف درمانهای نوآورانه در بسیاری از بیماریها استفاده کرد. برنامههای اختصاصی این شرکت در ابتدا بر روی سرطان و التهاب متمرکز است؛ اما با پیشرفت توسعه و از طریق مشارکتهای استراتژیک، افق درمانی خود را گسترش خواهند داد.
تحقیقات علمی و انتشارات آزمایشگاههای دیوید لیو و آلن ساقاتلیان، مهارکنندههای غیرفعال سایت را کشف کردند که بهصورت انتخابی فعالیت آنزیم را دوباره برنامهریزی میکنند. آنها در این تحقیق با آنزیم تجزیهکننده انسولین (IDE) کار میکردند که هم انسولین و هم گلوکاگون را تجزیه میکند. انسولین و گلوکاگون هر دو به محل فعال IDE متصل میشوند، اما اندازه و شکل بسیار متفاوتی دارند. تیم تحقیقاتی این شرکت یک مولکول بازدارنده را برای مورد هدف قراردادن اگزوزیت در IDE که انسولین به آن متصل میشود، مهندسی کردند؛ حرکتی که به آنها اجازه داد تا از فعالیت تجزیهکننده انسولین بدون تداخل با تخریب گلوکاگون جلوگیری کنند.
IDE مدتهاست که بهعنوان یک رویکرد بالقوه برای درمان دیابت نوع دو مورد توجه قرار گرفته است؛ اما با مهار محل فعال، از تخریب انسولین و گلوکاگون جلوگیری میشود. آزمایشگاههای Liu و Saghatelian دریافتند که مسدود کردن اگزوزیت انسولین، تخریب انسولین را مسدود میکند؛ اما محل فعال و تجزیه گلوکاگون را بدون مزاحمت باقی میگذارد. این نمایش ساده اما قدرتمند فناوری اگزوزیت منجر به پایهگذاری Exo Therapeutics شد.
همچنین بخوانید: درمان اختلالات غدد درونریز | معرفی استارتآپ Encellin
برتری Exo Therapeutics
بنیانگذار این استارتآپ میگوید: «روشهای سنتی کشف دارو حدود 7 درصد از فضای هدف شناختهشده را درگیر کردهاند؛ اما ما مکانهای بیرونی را در کلاسهایی از آنزیمها شناسایی کردهایم که حدود 30 درصد از فضای هدف شناختهشده را نشان میدهند. این شیوع مکانهای خارجی ممکن است ما را قادر سازد تا تنوع اهدافی را که میتوانیم در کشف مواد دارویی دنبال کنیم، بهطور قابل توجهی گسترش دهیم».