آیا دنبال راهی برای توسعه محصول خود با زمان و هزینه محدود هستید؟ یا میخواهید احتمال شکست محصول خود را کاهش دهید؟ ما در این مقاله اهمیت مهندسی معکوس را مورد بحث قرار میدهیم و یک فرایند تصمیمگیری را برای توسعه اشکال خوراکی جامد پیشنهاد میکنیم. با ما همراه باشید!
مهندسی معکوس چیست؟
مهندسی معکوس دارو، تجزیهوتحلیل محصولی است که در آن آزمایشگاه محصول را برای شناسایی، تعیین کمی و مورفولوژی اجزای آن تجزیه میکند. این تحلیلها اطلاعات کافی را برای ما تضمین میکند و به ما این امکان را میدهد که محصول (دارو) را از نو بسازیم یا اصلاحاتی را در جهت بهبود محصول خود انجام دهیم.
مزایای مهندسی معکوس یا فرمولزدایی:
- کاهش احتمال شکست محصول در مطالعات پایداری و زیستی
- بهحداقلرساندن اثرات منفی زیستمحیطی
- آشنایی با نحوه عملکرد محصولات تولیدی دیگران
- بهبود نواقص محصولات قبلی
- بهبود طراحی فرمولاسیون، بهینهسازی تکنیکهای ساخت و انتخاب مواد مناسب
بنابراین با مهندسی معکوس یک محصول میتوان به نحوه ترکیب مواد اولیه برای ساخت آن محصول پی برد.
روشهای مورد استفاده برای فرمولزدایی محصولات متنوع هستند و به نوع محصول و پیچیدگیهای آن بستگی دارد. بهطور معمول از روشهای سادهای مثل تیتراسیون تا روشهای پیچیده، برای شناسایی و تعیین کمیت مواد تشکیلدهنده محصول استفاده میشود.
همچنین بخوانید: آشنایی با انواع قرص و فرمولاسیون آنها
مراحل پیشنهادی این مقاله در رابطه با مهندسی معکوس فرمهای خوراکی جامد عبارتند از:
1) رمزگشایی فرمول کمی
رمزگشایی فرمول کمی یک RLD (Reference Listed Drug) باید با شناسایی تأثیرگذارترین اکسپیانت بر عملکرد فرمولاسیون در تستهای کیفیت (پایداری یا انحلال) آغاز شود.
شناسایی چنین اکسپیانتی به ما کمک میکند تا هزینه و زمان مورد نیاز برای مهندسی معکوس را مورد ارزیابی قرار دهیم و در صورت مقرونبهصرفه نبودن آن، از تکنیکهای سنتی بهینهسازی فرمولاسیون استفاده کنیم. بهطور کلی، عوامل تنظیمکننده pH، بافرها، تثبیتکنندهها (مانند آنتیاکسیدانها و عوامل کلاتکننده) و اصلاحکنندههای انحلال (مانند عوامل فعال سطحی) بهترین نامزدها برای مهندسی معکوس هستند.
در گام بعدی اکسپیانت شناساییشده را تعیین مقدار میکنیم. البته این کار بهدلیل تداخل احتمالی اکسپیانت مورد نظر ما با سایر اکسپیانتها کمی مشکل است. به همین دلیل، اکسپیانت مورد نظر را در ابتدا با استفاده از تکنیکهایی مانند، فیلتراسیون (با فیلترهایی که جداسازی را براساس اندازه یا وزن مولکولی انجام میدهند)، کروماتوگرافی مایع با کارایی بالا (HPLC)، کروماتوگرافی لایه نازک با کارایی بالا (HPTLC)، کروماتوگرافی حذف اندازه وحتی افتراق آن بهوسیله تفاوت در حلالیت جدا میکنیم (توجه داشته باشید که روش جداسازی را بر اساس تعداد اجزای مزاحم موجود و خواص فیزیکوشیمیایی آنها انتخاب میکنیم).
پس از جداسازی، اندازهگیری کمی اکسپیانت مورد نظر باید با استفاده از گراویمتری یا طیفسنجی فرابنفش – مرئی (اسپکتروسکوپی UV-Vis)، جداسازی بر اساس ضریب شکست، آشکارساز پراکندگی نور تبخیری برای HPLC یا تکنیکهای طیفسنجی (مانند بازتاب گذر ضعیف مادون قرمز یا نزدیک به مادون قرمز) انجام شود. گراویمتری برای تعیین کمیت اکسپیانت اصلی با وزن قابل توجه در ماتریس قرص مناسب است. همچنین اجزای موجود با مقادیر کم مانند تثبیتکنندهها، سورفکتانتها و عوامل اصلاحکننده pH به بهترین وجه با استفاده از روشهایی مانند HPLC و HPTLC اندازهگیری میشوند و مواد افزودنی با وزن مولکولی بالا (مانند پلیمرهای پرمصرف) را میتوان بهطور مؤثر با استفاده از کروماتوگرافی حذف اندازه تعیین کرد.
همچنین بخوانید: عوارض جانبی داروها و راههای کاهش آن
2) خصوصیات حالت جامد API
مرحله بعدی در مهندسی معکوس، خصوصیات API است. ویژگیهای حالت جامد API را میتوان به مولکولی، ذرهای یا بالک طبقهبندی کرد؛ ویژگی مولکولی شامل خواصی مانند اشکال کریستالی، هیدراتها، حلالها و اشکال آمورف است. این عوامل برای مشخصکردن فرم جامد API RLD در طول توسعه محصولات ژنریک بسیار مهم هستند.
محصول تولیدی بهطور معمول در پایدارترین شکل پلیمورفیسم توسعه مییابد تا از مشکلاتی مثل تغییر در طول پروسه تولید و نگهداری جلوگیری شود. تکنیکهای مختلف مانند powder X-ray diffraction, Fourier transform IR, NIR, Raman spectroscopy; differential scanning calorimetry; and themogravimetric برای تشخیص اشکال جامد استفاده میشود.
کاهش اندازه ذرات یا میکرونایز کردن یک روش متداول است که توسط شرکتهای داروسازی برای بهبود سرعت انحلال داروهای کم محلول در آب استفاده میشود. توزیع اندازه ذرهای API – که مستقیماً بر فراهمی زیستی و سرعت انحلال تأثیر میگذارد – برای اعتماد به یک فرمولاسیون معادل کمککننده است. بهویژه برای داروهایی که فراهمی زیستی حساس به انحلال دارند؛ اما چالشی که با آن روبهرو هستیم، تعیین اندازه ذرات API درحضور سایر اکسپیانتهاست. روشهای معمول اندازهگیری ذرات مثل پارتیکلکانتر و پراکندگی لیزری بهدلیل ناتوانی در تمایز بین API و ذرات اکسپیانت خیلی کمککننده نیستند. تنها روش امکانپذیر استفاده از میکروسکوپ است.
میکروسکوپ میتواند API را از اکسپیانتها بر اساس ویژگیهایی مانند شکل ذرات و الگوهای انکسار دوگانه متمایز کند. تحت نور پلاریزه، داروهای کریستالی الگوهای انکسار مضاعف را نشان میدهند؛ درحالی که بسیاری از اکسپیانتها غیر کریستالی هستند و در نتیجه الگوی انکسار مضاعف را نشان نمیدهند؛ بنابراین شناسایی و مشخصکردن API در سطوح مولکولی و ذرات، باعث تسریع تصمیمگیری و کاهش زمان توسعه، نظارت و تأیید میشود.
3) شناسایی فرایند تولید
مرحله آخر در مهندسی معکوس فرمولاسیونهای دارویی، شناسایی فرآیند تولید است. با توجه به مشخصات پایداری API، خواص فیزیکی (بهعنوان مثال، ویژگیهای جریان و تراکمپذیری اجزای اصلی)، اشکال خوراکی جامد را میتوان با استفاده از گرانولاسیون مرطوب، گرانولاسیون خشک یا فشردهسازی مستقیم تولید کرد.
تکنیک ساخت میتواند بر پایداری و عملکرد دارو در محیط in vitro و in vivo (انحلال و فراهمی زیستی) تأثیر بگذارد.
فرایند مورد استفاده برای تولید RLD را میتوان بر اساس مشخصات فیزیکوشیمیایی API پیشبینی کرد. بهصورت نمونه فرایند گرانولاسیون مرطوب برای APIهای حساس به آب امکانپذیر نخواهد بود.
ارزیابیهای بصری محل شکستگی قرصها ایدههایی در مورد تکنیک گرانولاسیون ارائه میدهد. گرانولاسیون مرطوب یا خشک شکستگیهایی را ایجاد میکند که زبرتر از شکستگیهایی است که با فشردهسازی مستقیم ایجاد میشود.
همچنین میتوان قرص را در یک ظرف پتری حاوی آب قرار داد و الگوی تجزیهای را در زیر میکروسکوپ نوری کمتوان بررسی کرد. قرصهای تهیهشده با فشردهسازی مستقیم به ذرات منفرد تجزیه میشوند؛ در حالی که قرصهای تهیهشده با گرانولاسیون مرطوب یا خشک به گرانول تجزیه میشوند. با استفاده از این اطلاعات میتوان به نقش اکسپیانتها تا حدودی پی برد. برخی از اکسپیانتها مانند هیدروکسی پروپیل متیل سلولز، نشاسته و لاکتوز میتوانند نقشهای متعددی در فرم نهایی داشته باشند. بنابراین ممکن است در ابتدا صرفاً با بررسی فرمول کیفی، اختصاص یک عملکرد به آنها دشوار باشد.
همچنین بخوانید: اصول GMP چیست؟
نتیجهگیری
هزینه و سرعت عرضه محصول به بازار کلید موفقیت یک شرکت داروسازی ژنریک است. دستیابی به همارزی زیستی با RLD بخش مهمی از توسعه است و احتمال شکست محصول را کاهش میدهد؛ بنابراین مهندسی معکوس میتواند ابزاری مفید برای دستیابی به این هدف باشد.