تاریخچه سیناژن
شرکت سیناژن در سال ۱۳۷۳ با هدف تولید محصولات بیوتکنولوژی نوین تأسیس شد. حرکتی که از همت و ایدهی چهار متخصص کوشا آغاز گردید و به تولد بزرگترین تولیدکننده محصولات بیوتکنولوژی پزشکی در منطقه منجر شد. اولویت اصلی سیناژن، فعالیت بر تحقیق و توسعه در حوزه بیوتکنولوژی بهمنظور تأمین نیاز بازار منطقهای بود. آنزیمها، معرفهای بیولوژی مولکولی، کیتهای تشخیصی PCR، اولین محصولات سیناژن بوده و بهرهمندی از زیرساختهای تخصصی تکنولوژیک، شرکت سیناژن را بر آن داشت تا اقدام به تولید آنتیبادیهای مونوکلونال تشخیصی گروههای خونی کنند.
استراتژی سیناژن تبدیلشدن و حفظ خود بهعنوان یک شرکت بیوتکنولوژی پیشرو در منطقه است. هدف آن استفاده از تخصص خود و شناسایی و کسب محصولات انتخابشده از طریق استراتژیهای مشارکتی در جهت ترویج توسعه پایدار سلامت انسان است.
همچنین بخوانید: معرفی شرکتهای داروسازی | GlaxoSmithKline (GSK)
محصولات سیناژن
در حال حاضر سیناژن تولید محصولات بیوتکنولوژی دارویی خاص شامل سینووکس، رسیژن، سینومر و سینوتک (در حوزه بیماری MS)، سینالاف و سینافکت (در حوزه بیماری ناباروری)، سینوپار (در حوزه بیماری پوکی استخوان)، پگاژن (در حوزه بیماری سرطان)، سیناپویتین (در حوزه بیماریهای کلیوی)، سینورا (در حوزه درمان بیماریهای خودایمنی)، سیناتروپین (در حوزه درمان بیماری کمبود هورمون رشد) و ملیتاید (در حوزه درمان بیماری دیابت نوع دو) را در سبد محصولات خود داشته و در سال 97 از خروج یک میلیارد دلار ارز از کشور بهمنظور خرید نمونه خارجی این داروها جلوگیری کرده است. علاوه بر این کمک شایانی به اقتصاد کشور و قدرت خرید بیماران داخلی است که کسب تندیس و گواهینامه رعایت از حقوق مصرفکنندگان از وزارت صنعت، معدن و تجارت ایران، طی سالهای گذشته مؤید این نکته است.
سیناژن در حال حاضر دارای پنج سایت تولیدی تحت عنوان «شرکت تحقیقاتی تولیدی سیناژن» است که تمامی آنها دارای گواهینامه GMP از اتحادیه اروپا هستند. سایتهای تولیدی در شهرک صنعتی سیمیندشت و دفتر مرکزی این شرکت نیز در تهران، شهرک غرب واقع است. در این پنج سایت بیش از 700 نفر مشغول به کار هستند.
تکنولوژیهای شرکت سیناژن
فرایندهای بالادستی
برای تولید داروهای زیستی دو مرحله اصلی فرایندهای بالادستی و پاییندستی وجود دارد. مرحله بالادستی فرایندی است که در آن داروهای زیستی با استفاده از سلولهایی که با تکنولوژی DNA نوترکیب بهدستآمده است، تولید میگردند.
غالب داروهای زیستی، پروتئینهایی هستند که توسط سلولهای میزبان تولید میشوند. سلولهای حیوانی و میکروبی به دلایل متنوعی برای تولید یک محصول دارویی زیستی بهعنوان سلول میزبان استفاده میشوند.
از میکروبها به دلایل زیادی قادر نیستیم بهعنوان سلول میزبان استفاده کنیم. خیلی از مولکولها بزرگتر و پیچیدهتر از آن هستند که بتوان در سیستم پروکاریوتیک باکتری یا حتی ردههای پایین سلولهای یوکاریوتیک تولید شوند. بیومولکولهای پیچیده، مانند مونوکلونال آنتیبادیها یا مولکولهایی که ساختارهای پیچیده قندی دارند، باید با فرایندهایی پس از ترجمه (PTM) اصلاح شوند. این فرایندها فقط با استفاده از سلولهای حیوانی امکانپذیر است. ساختار قندی این بیومولکولها جهت کارکرد زیستی و فارماکوکینتیکی آنها بسیار مهم است.
سلولهای حیوانی رایجترین سلولهای میزبان برای تولید پروتئینهای نوترکیب با کاربرد بالینی هستند؛ زیرا که سیستم PTM و تاخوردگی که توسط این سلولها ایجاد میشوند، مشابه پروتئینهای طبیعی بدن انسان هستند.
تکنولوژی فرایندهای بالادستی سیناژن
تکنولوژی بیان که شامل انتخاب کلون سلولی با ظرفیت تولید بالا با استفاده از تکنولوژی DNA نوترکیب و ایجاد بانک سلولی مادر (MCB) و بانک سلولی پای کار (WCB) تحت GMP است.
بهینهسازی محیطهای کشت مرحله رشد، انتخاب خوراک و بهینهسازی رژیم خوراکدهی که منجر به رسیدن به غلظت بالای سلولهای حیوانی در مرحله رشد و تولید پروتئین با الگوی مناسب ساختار قندی میشود. همچنین به دو سیستم کشت سلول و تولید بیوداروها مجهز شده است. یکی بهعنوان سیستم کشت غلطان که سیناژن را قادر به کشت در بطریهای غلطان میکند.
در سیستم بیوراکتور، سلولها در بیوراکتورهای مرحله مایه تلقیح تکثیر و در نهایت به بیوراکتور نهایی جهت تولید منتقل میشوند. ظرفیت نهایی تولید در سیستم بیوراکتور تا 15000 لیتر افزایش مقیاس یافته است.
فرایندهای پاییندستی
دومین مرحله از پروسه تولید داروهای بیولوژیک، مرحله فرایندهای پاییندستی است که قبلاً به آن اشاره شد.
بازیابی یک ماده بیولوژیک از سوپرناتانت سلولی یکی از مهمترین قسمتهای فرایند تولید محصولات بیوتک است که خود شامل جداسازی سلولها، مراحل خالصسازی، غیرفعالسازی ویروسی و فیلتراسیون نهایی است.
بهطور معمول محصولات بیولوژیک طی یک سری از مراحل خالصسازی متوالی تولید میشوند. این مراحل معمولاً به ترتیب شامل گرفتن پروتئین هدف و خالصسازی اولیه، حذف بخش عمده ناخالصیهای موجود و در نهایت جداکردن فرمهای نامطلوب پروتئینی از مولکول دارویی مورد نظر است.
روشهای مختلف کروماتوگرافی شامل انواع زیر است:
- کروماتوگرافی تمایلی
- کروماتوگرافی تعویض یونی
- کروماتوگرافی بر اساس برهمکنشهای آبگریز
- فیلتراسیون ژلی
همچنین فرایند غیرفعالسازی ویروسی بخش مهمی از فرایندهای پاییندستی در تولید داروهای بیولوژیک است.
سیناژن آخرین تکنولوژیهای روز دنیا را بکار گرفته تا محصولات تولیدی با بهترین کیفیت و بالاترین خلوص در انطباق با معیارهای تعریفشده روز دنیا باشد.
همچنین بخوانید: معرفی شرکتهای داروسازی | عبیدی
فرمولاسیون و پرکنی
واحد فرمولاسیون و پرکنی سیناژن با بهرهگیری از کارشناسان مجرب و آموزشدیده و بیش از یک دهه تجربه در زمینه فرمولاسیون و تولید محصولات تزریقی، در تولید فراورده نهایی داروهای بیولوژیک فعال است. این واحد دارای سه ساختمان مجهز به فناوری پیشرفته و تجهیزات باکیفیت و دقیق درمجموع دارای 5 خط تولید فراورده نهایی تزریقی شامل:
ساختمان SD1 دارای یک خط پرکنی ویال (مایع و لیوفیلیزه) و یک خط پرکنی سرنگ، ساختمان SD2 دارای یک خط پرکنی ویال (مایع و لیوفیلیزه) و یک خط پرکنی سرنگ و ساختمان SD4 دارای یک خط پرکنی کارتریج است.
کلیه عملیات مربوط به تولید فراورده نهایی در واحد فرمولاسیون و پرکنی در شرایط آسپتیک و با حساسیت بالا منطبق بر اصول GMP در اتاقهای تمیز و کنترلشده انجام میشود.
تجهیزات پیشرفته خطوط پرکنی قادر به تولید ویال در حجمهای 0.5 تا 50 سیسی، سرنگ در حجمهای 0.5 تا 1.5 سیسی و کارتریج در حجمهای 0.3 تا 3 سیسی در تعداد 1000 تا 75000 عدد است.
کنترل کیفیت
در آزمایشگاه کنترل کیفیت سیناژن تستهای بسیار دقیقی بهطور دائم به روی انواع متنوعی از نمونههای مواد اولیه، حین تولید، محصول اولیه و نهایی و نمونههای پایداری انجام میشود. کلیه این تستها با مجهزترین و بهروزترین تجهیزات و با روشهای منطبق بر اصول بهینهی تولید انجام میشود. در نهایت از اثربخشی و امنیت داروها در بالاترین سطح ممکن اطمینان حاصل شود و ممیزان داخلی سیناژن، حفظ بالاترین کیفیت ممکن را تضمین میکنند.
تضمین کیفیت
فعالیتهای کیفی در واحد تضمین کیفیت شامل تمامی فرایندهای ساخت است که از زمان دریافت مواد خام اولیه آغاز میشود و تا اتمام محصول نهایی مورد استفاده توسط مصرفکننده ادامه مییابد تا از حصول نتایج مورد انتظار اطمینان حاصل گردد. واحد تضمین کیفیت سیناژن مسئولیت مستندسازی، معتبرسازی، بازرسی و ممیزی و آزادسازی محصول را بر عهده دارد. این وظایف را بر اساس آخرین راهنماهای PIC/s، ICH و WHO انجام میدهد. سیناژن در سال 2000 موفق به دریافت گواهی ISO 9001 در سیستم مدیریت کیفی شد. بعد به ترتیب در سالهای 2005 و 2010 گواهی ISO 13485 در مدیریت کیفیت تجهیزات پزشکی و جایزه ملی کیفیت غذا، دارو و بهداشت ایران را دریافت کرد. در طی این سالها سیناژن گواهیهای ارزشمند دیگری از جمله ISO 14001،ISO 18001 ، ISO 10002 و ISO 10015 را نیز کسب کرده است.
فضاهای تولیدی کارخانه سیناژن
SD1
این بخش از کارخانه در 4 سطح در مساحت 4000 متر مربع در سال 2005 ساخته شده است. این مرکز از بخشهای مختلف برای تولید و خالصسازی پروتئین نوترکیب، آزمایشگاههای تحقیق و توسعه و شیمی، HSE، آموزش، دفاتر منابع انسانی و سایر بخشهای اداری تشکیل شده است. اتاقهای تمیز که برای تولید پروتئینهای نوترکیب بیانشده در میزبان E. coli طراحی شدهاند، مطابق با قوانین و مقررات cGMP هستند. محصولات سیناژن در مکانهایی تولید میشوند که تمام مقررات زیست محیطی صنعت بیودارو را رعایت میکنند. طراحی تأسیسات، مواد و جریان تمام معیارهای کیفیت برای تولید محصولات بیولوژیکی را برآورده میکند.
SD2
این کارخانه مطابق با استانداردهای EU-GMP در تولید بیوداروها ساخته شده و ظرفیت تولید را به میزان قابل توجهی افزایش داده است. این سایت تولیدی در سه سطح ساخته شده است و بیش از 9000 متر مربع را پوشش میدهد. این فضا شامل 3250 متر مربع مساحت اتاق تمیز و 1250 متر مربع برای اهداف فنی در یک طبقه فنی است. این کارخانه دارای بخشهایی برای تولید پروتئینهای نوترکیب و آنتیبادیهای مونوکلونال بیانشده در سلولهای میزبان پستانداران (هم سیستمهای کشت سلولی چسبنده و هم سوسپانسیون)، آزمایشگاههای تحلیلی و همچنین پرکننده و خط پایان است.
SD3
تمام این تأسیسات در مارس 2013 ساخته شدهاند. حدود 350 متر مربع بهعنوان غذاخوری، 1150 متر مربع انبار مرکزی، 250 متر مربع بهعنوان پشتیبان فنی تأسیسات و چند دفتر اداری مرتبط را پوشش میدهد.
SD4
این کارخانه جدید تولید cGMP در سه ماهه آخر سال 2016 در دو طبقه مختلف تأسیس شد. در یک طبقه حدود 1200 متر مربع برای تولید آنتیبادیهای مونوکلونال حاوی دو بیورآکتور 4500 لیتری برای کشت سلولی پستانداران اختصاص داده شده است. در طبقه دیگر مساحتی به مساحت 1200 متر مربع برای خط پرکن و بستهبندی در نظر گرفته شده است. مساحت کل 2400 متر مربع بخش فنی برای پشتیبانی از تأسیسات در نظر گرفته شده است.
SD5
این کارخانه جدید مطابق با cGMP در سال 2019 و مطابق با استانداردهای EU-GMP ساخته شده است که در سه طبقه مختلف طراحی شده و در مجموع بیش از 15000 متر مربع را پوشش میدهد. مساحتی معادل 4750 متر مربع برای منطقه فنی و 1350 متر مربع برای تولید پروتئینهای نوترکیب با سلولهای میزبان E. coli حاوی تخمیر 2000 لیتری در نظر گرفته شده است. همچنین بخش پرکن و بستهبندی در زمینی به مساحت 1150 متر مربع طراحی شده است.
بیش از 1200 متر مربع در تأسیسات SD5 شامل آزمایشگاههای تحلیلی و دفاتر بخش کنترل کیفیت، تضمین کیفیت و دفاتر اداری است. اهمیت سبز بودن SD5 نیز در طراحی مد نظر است که تا حد امکان در روفگاردنهای مختلف اجرا میشود.
واحد تحقیق و توسعه سیناژن
توسعه فرایند
بالاترین کیفیت نیاز به بهبود و توسعه معیارهای فرایند و محصولات دارد. مأموریت این شرکت در حوزه توسعه بهبود فرایند تولید، روشهای تحلیلی و اجرای تکنیکها و فناوریهای جدید برای دستیابی به بازدهی بهتر و بالاترین کیفیت و کارایی است. سیناژن روی شبیهسازی و توسعه رده سلولی، توسعه بالادستی، سنتز APIهای حیاتی در زمینه مولتیپل اسکلروزیس (MS)، سرطان، ناباروری و بیماریهای پوکی استخوان، توسعه پاییندستی، و توسعه فرمولاسیون کار میکند.
همکاری علمی
سیناژن معتقد است که فعالیت تحقیق و توسعه سریعتر و بهتر بر اساس همکاری علمی خوب با مراکز تحقیقاتی و محققان در سراسر جهان محقق میشود. از این رو در رابطه با مأموریت خود، مشارکت و همکاری علمی سازندهای با مؤسسه فرانهوفر (آلمان)، دانشگاه بوکو (اتریش)، دانشگاه بریتیش کلمبیا (کانادا)،UGA Biopharma (آلمان)، دانشگاه پزشکی تهران (ایران)، دانشگاه علوم پزشکی شهید بهشتی (ایران) دارد.
آزمایشهای بالینی
کارآزماییهای بالینی مطالعه علمی بر روی انسان در زمینههای پزشکی است که بر اساس پروتکل خاصی انجام میشود. طبق تعریف WHO، یک کارآزمایی بالینی هر مطالعه تحقیقاتی است که بهطور آیندهنگر شرکتکنندگان انسانی را به یک یا چند مداخله مرتبط با سلامت اختصاص میدهد تا اثرات آن بر پیامدهای سلامتی را ارزیابی کند. مداخلات شامل داروها، سلولها و سایر محصولات بیولوژیکی، روشهای جراحی، روشهای رادیولوژیک، دستگاهها، درمانهای رفتاری، تغییرات فرایند مراقبت، مراقبتهای پیشگیرانه و غیره است. با مقایسه نتایج، داروها یا روشهای درمانی جدید و مزایا و معایب استفاده از آنها مورد ارزیابی قرار میگیرد. پس از تأیید کیفیت و ایمنی داروی جدید توسط مطالعات پیشبالینی و همچنین تأیید مراجع، اجازه انجام مطالعه بالینی داده میشود. یک کارآزمایی بالینی باید تحت نظارت محققین مجرب و بر اساس یک طرح طراحیشده خاص به نام پروتکل انجام شود.
همچنین بخوانید: معرفی شرکتهای داروسازی | Eli Lilly
محققین باید قبل از شروع کارآزمایی بالینی موارد زیر را در نظر بگیرند:
- ارزیابی معیارهای صلاحیت
- تعیین حجم نمونه
- زمان مورد نیاز برای انجام مطالعه
- بررسی محدودیتها و ارائه راهکار برای رفع آنها
- دوز و مسیر مصرف دارو
- روشهای تجزیه و تحلیل
آزمایشهای بالینی مولکولهای دارویی جدید که برای اولین بار به دنیا معرفی میشوند،ش شامل چهار مرحله است. هر فاز دارای اهداف خاصی به شرح زیر است:
فاز I کارآزمایی بالینی
این مرحله از کارآزمایی بالینی برای اولین بار بر روی تعداد محدودی از داوطلبان یا بیماران سالم (در صورت استفاده از عوامل شیمیدرمانی و دارویی با عوارض جانبی بالا) برای ارزیابی ایمنی و تعیین دوز مؤثر دارو انجام میشود.
فاز II کارآزمایی بالینی
این مطالعه شامل داوطلبان یا بیماران بیشتری (در مقایسه با فاز قبلی) برای ارزیابی عوارض جانبی و اثربخشی داروها یا درمانهای جدید است.
فاز III کارآزماییهای بالینی
این مطالعه شامل تعداد بیشتری از بیماران (در مقایسه با فاز دوم) بود و در مدت زمان طولانیتری برای ارزیابی عوارض جانبی و اثربخشی داروها یا درمانهای جدید انجام میشود.
فاز IV کارآزماییهای بالینی
پس از تأیید نتایج مطالعه فاز III توسط مراجع مربوطه، دارو اجازه عرضه به بازار را دارد و نظارت بر اثربخشی و ایمنی دارو باید در مقیاس ملی و جهانی ادامه یابد.
با توجه به سیستم نظارتی غذا و داروی ایران، برای عرضه محصول بیوسیمیلار (محصولات پروتئینی نوترکیب که از نظر اثربخشی و ایمنی مشابه تولیدکننده است)، انجام آزمایشهای بالینی فاز سوم کاملاً الزامی است. این مرحله از مطالعه بهمنظور اطمینان از اثربخشی و ایمنی یک بیوسیمیلار مشابه با سازنده است. گروه دارویی سیناژن، گروهی پیشرو در زمینه تولیدات شیمیایی و بیولوژیکی در ایران، مسئولیت انجام چندین کارآزمایی بالینی در کشور را بر عهده دارد تا از کارایی و ایمنی محصولات بیوسیمیلار خود اطمینان حاصل کند.